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東京大学薬学系研究科の阿部郁朗教授と胡丹特別研究員らの研究グループは、ステロイド抗生物质の微生物生产系を構築し、その生合成経路を利用することで、本来の化合物よりも活性の高いアナログを取得することに成功しました。本成果は、合成生物学の手法を用いた新規活性物質の生産手法の構築を通して、創薬へと応用されることが期待されます。

自然界には様々な构造の化合物があり创薬资源として用いられていますが、フシジン酸、ヘルボール酸などのステロイド系抗生物质は、翻訳过程を阻害することで、抗细菌活性を示す特异な化合物群です。これまで、その生合成経路は初期の数ステップが明らかになっていたものの、その全容は谜に包まれていました。

今回、本研究グループは、ヘルボール酸の生合成に関わる遗伝子群に注目し、それらを糸状菌ホストで异种発现することで、オキシドスクアレンからヘルボール酸に至る9つの生合成ステップの全てを明らかにし、それぞれの中间体を単离することで、非天然型の抗生物质を取得することに成功しました。その中には、ヘルボール酸よりも高い抗ブドウ球菌活性を持つ中间体が存在することを明らかにし、ステロイドの础、叠环の构造が活性に寄与することを示しました。さらに、研究の过程で、笔-450酸化酵素と还元酵素が协奏的に働くことで、4位の脱メチル化を行う新规な生合成経路を示すことに成功しました。

「私たちは今回、天然物を超える活性を持つ抗生物质を迅速简便に生合成するシステムを构筑しました。」と阿部教授は话します。「合成生物学の手法を用いて、生体触媒を用いたドラッグデザインの新手法の発展を行い、薬学研究に贡献できれば」と期待を寄せます。

本研究は、新学术领域「生合成リデザイン」闯厂罢/狈厂贵颁日本-中国戦略的国际共同研究プログラム「植物共生菌相互作用の包括的利用による二次代谢产物の网罗的解析」研究活动の一环として行われました。