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神経変性疾患が年をとってから発症する仕组みの解明 ～加齢に伴うプロテアソーム活性の低下がカギ～研究成果
神経変性疾患が年をとってから発症する仕组みの解明
～加齢に伴うプロテアソーム活性の低下がカギ～
発表者：
殿城亜矢子（东京大学大学院薬学系研究科博士课程3年）
仓永英里奈（东京大学大学院薬学系研究科讲师）
叁浦正幸（东京大学大学院薬学系研究科教授）
概要：
东京大学大学院薬学系研究科叁浦正幸教授の研究グループは、东京都临床医学総合研究所田中启二先端研究センター长らと共同で、年をとってから神経変性疾患が発症する仕组みとして、老化に伴う蛋白质分解机构の机能低下が原因の一つであることを、モデル生物であるショウジョウバエを用いた研究により明らかにした。
発表内容：
アルツハイマー病やパーキンソン病、ポリグルタミン病など多くの神経変性疾患に共通する特徴として、1）加齢に伴って発症リスクが上昇し、神経細胞の変性?脱落などの病態が徐々に進行すること（晩発性発症?進行）、2）神経細胞内に異常タンパク質が蓄積?凝集すること、が挙げられる。これまでに、異常タンパク質の主要な分解経路であるユビキチン?プロテアソームシステムが、神経変性疾患における神経細胞内の異常タンパク質の凝集に深く関与することが示唆されてきた。しかし、なぜ神経変性疾患が晩発性に発症し、進行するのか、その理由はこれまでに明らかにされていなかった。
神経変性疾患が晩発性に発症する機構の研究は、個体を用いて若齢から老齢まで長期にわたって解析する必要があるために困難とされてきた。そこで、ヒトの神経変性疾患モデルが確立されており、寿命が約60日と短く、遺伝学的な研究アプローチに優れているショウジョウバエをモデル生物として用いることで、神経変性疾患が晩発性に発症する機構の解明を目指した。
我々は、ショウジョウバエを用いたスクリーニングにより、神経変性を抑制する因子を網羅的に探索する過程で、Rpn11というプロテアソーム構成因子の過剰発現が神経変性の加齢に伴う進行を抑制することを見出した。異常タンパク質を分解するプロテアソームは、プロテアーゼ活性を有する20Sプロテアソームの両端または片側に、調節ユニットである19S複合体が会合した分子集合体であり26Sプロテアソームと呼ばれる。Rpn11が19S複合体の蓋部構成因子であり（図1A）、その過剰発現が神経変性の進行を抑制した（図1B）ことから、加齢に伴うプロテアソームの活性変化に注目した。
我々はまず、生化学的手法を用いて26Sプロテアソームの量及び活性が加齢に伴い低下することを明らかにした。次に、加齢に伴う生体内のプロテアソーム活性低下が、神経変性疾患の晩発性の発症や進行に関与するかどうかを明らかにするために、Rpn11過剰発現系統の詳細な解析を行った。Rpn11過剰発現系統では、老齢個体においても生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が比較的維持されることがわかった。一方で、遺伝学的にRpn11の発現を低下させると生体内の26Sプロテアソームの量及び活性が低下するとともに、加齢に伴って神経変性が観察された（図2）。さらに、Rpn11過剰発現系統では野生型と比較して寿命の延長が見られたことから、プロテアソーム活性の維持が通常の老化プロセスにも影響を及ぼす可能性が示唆された。
本研究において、ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって得られた神経変性の進行を抑制する因子Rpn11の同定により、老齢個体における生体内の26Sプロテアソーム活性の低下を遺伝学的操作で向上させることによって神経変性の進行を抑制できる可能性を示した。これは加齢に伴う生体内の26Sプロテアソーム活性の低下が、神経変性疾患の晩発性発症や加齢に伴う進行の原因、つまり危険因子の一つであることを強く示唆するものである（図3）。
今後は、加齢に伴うプロテアソーム活性の低下を制御する因子が明らかになることで、神経変性疾患が晩発性に発症する機構が解明されるとともに、神経変性の早期発見や、発症リスクを軽減させる新たな治療法の開発へと結びつくことが期待される。
用语解説：
ユビキチン?プロテアソームシステム：细胞内の异常タンパク质をユビキチンにより标识し、プロテアソームによって分解するシステム。
発表雑誌：
Molecular and Cellular Biology （分子細胞生物学雑誌）
2009.2.3に出版
Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S proteasome with aging process.
Tonoki A, Kuranaga E, Tomioka T, Hamazaki J, Murata S, Tanaka K, Miura M.
注意事项：
解禁は、日本时间2月3日（火）14时（新闻は、2月4日（水）朝刊）以降にお愿いします。
问い合わせ先：
东京大学大学院薬学系研究科遗伝学教室
教授 叁浦 正幸
